隨著最近一段時(shí)間抗原檢測的快速推廣，有幾個(gè)問題我經(jīng)常被人問到：
實(shí)際上，這幾個(gè)問題的答案遠(yuǎn)比大家想象的復(fù)雜，正好最近受邀寫了一篇有關(guān)新冠抗原檢測的文章，比較系統(tǒng)地討論了這些問題。這里就順手也發(fā)在這里。
先給出大家一個(gè)結(jié)論：
核酸檢測和抗體檢測在新冠快檢價(jià)值上的差別，可以用一句話簡單概括：
核酸檢測比抗原檢測更準(zhǔn)確，抗原陽性的時(shí)間比核酸陽性晚（2~4天），但抗原陽性時(shí)傳染性會更強(qiáng)。
而對于抗原檢測的建議則是：
（出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀后）每2天進(jìn)行一次抗原檢測，如果連續(xù)三次（6天）均為陰性則可基本排除；
（如果身處醫(yī)院等感染風(fēng)險(xiǎn)高的環(huán)境）把這個(gè)2天一次抗原檢測的習(xí)慣延續(xù)下去。
下面我再從檢測的原理、方式和準(zhǔn)確性等角度來分別解釋我們應(yīng)該如何理解這些結(jié)論，以及如何從檢測時(shí)機(jī)、檢測頻率和操作細(xì)節(jié)上提高我們抗原檢測的準(zhǔn)確性。
核酸檢測與抗原檢測的原理差別
雖然取樣的方式和部位上存在相似性（都是拭子在呼吸道取樣），但新冠抗原檢測和核酸檢測在原理上是截然不同的。
作為一種RNA病毒，新冠病毒有其獨(dú)特的RNA基因組和病毒蛋白。病毒的結(jié)構(gòu)可簡單地理解為病毒蛋白包裹著RNA基因組，而核酸檢測就是對RNA基因組的檢測，抗原檢測則是對病毒蛋白的檢測。
新冠病毒的結(jié)構(gòu)示意圖，外面一圈為各種病毒蛋白，包裹著里面的病毒RNA基因組
當(dāng)我們進(jìn)行核酸檢測時(shí)，通過拭子獲得的樣本需要先通過試劑裂解釋放出其中的病毒RNA，再通過復(fù)制、擴(kuò)增的過程讓病毒特異性基因片段倍增，讓其數(shù)量能夠達(dá)到檢測儀器的檢測閾值。而這個(gè)循環(huán)擴(kuò)增（也就是放大）的次數(shù)就是我們常常在新聞中聽到的ct值，ct值越高則代表檢測標(biāo)本中的病毒濃度越低，那么被檢者感染的可能性就越小，反之亦然。
而抗原檢測是沒有擴(kuò)增這個(gè)說法的，也就是檢測的樣本中有多少病毒蛋白就是多少，試劑盒中的新冠抗體會與抗原發(fā)生特異性反應(yīng)，隨后試紙變色讓病毒顯示出來。
如果我們把新冠病毒理解為一個(gè)包子，那么核酸檢測就是通過尋找是否有「包子餡」來明確是否存在病毒，而抗原檢測尋找的就是「包子皮」。
由于對「包子餡」（核酸）的檢測能把檢測樣本中的病毒核酸濃度擴(kuò)增放大，而「包子皮」（抗原）的檢測沒有這一過程，因此抗原檢測的靈敏度相對核酸檢測要低一些。
抗原檢測則不會放大樣本中的成分，因此只有當(dāng)病毒在人體內(nèi)達(dá)到高水平時(shí)才能檢測到病毒——每毫升樣本中可能有數(shù)十萬或數(shù)百萬個(gè)病毒拷貝，病毒通常在癥狀出現(xiàn)前后達(dá)到這些水平，此時(shí)人們的傳染性最強(qiáng)。對于那些在病毒感染的初期或恢復(fù)期、呼吸道內(nèi)病毒含量較少的感染者，就可能出現(xiàn)「抗原陰性、核酸陽性」的情況。
那么，這二者的準(zhǔn)確性到底差多少？如果我們遇到了「抗原陰性、核酸陽性」，或者「明明癥狀很重，但抗原陰性又無處查核酸」的情況，又該怎么理解和應(yīng)對呢？
核酸和抗原的準(zhǔn)確性差了多少？
由于在我國現(xiàn)行的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版）》中，將新型冠狀病毒核酸檢測陽性為確診的首要標(biāo)準(zhǔn)。且在實(shí)際的核酸檢測中，并不是簡單地只檢測一次陽性就出具陽性報(bào)告，而是對于陽性結(jié)果的報(bào)告，會依據(jù)檢測策略采用另外一到兩種更為靈敏且擴(kuò)增不同區(qū)域的核酸檢測試劑對原始標(biāo)本進(jìn)行復(fù)檢，確定陽性后才報(bào)出（這也是為什么有時(shí)候疑似陽性的樣本檢測時(shí)間較長的原因）。
而目前，我國批準(zhǔn)的新冠病毒核酸檢測試劑靈敏度可達(dá)100copies/mL，特異性在方法學(xué)上面可以達(dá)到百分之百，也就是說，在方法學(xué)上面，核酸檢測沒有假陽性[1]。而國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制2022年3月印發(fā)的《新冠病毒抗原檢測應(yīng)用方案（試行）》中也明確規(guī)定：核酸檢測是新冠病毒感染的確診依據(jù)。
因此，目前在新冠檢測的標(biāo)準(zhǔn)上，核酸檢測是新冠病毒實(shí)驗(yàn)室診斷的「金標(biāo)準(zhǔn)」。
也就是說，理論上核酸檢測是100%準(zhǔn)確的，只有核酸陽性才可診斷為新冠病毒感染（具體的感染類型則需要結(jié)合癥狀和其他檢查）。
所以，我們討論抗原檢測的準(zhǔn)確性時(shí)，就要通過抗原檢測與核酸檢測的一致性來評價(jià)。
需要注意的是，由于檢測機(jī)構(gòu)、被檢人群、采樣方式（自檢還是被檢）、病毒變異株、感染比例乃至試劑盒品牌、批次乃至生產(chǎn)原料和設(shè)備的差異，我們很難籠統(tǒng)地說抗原這種檢測方式的「準(zhǔn)確性」如何，但好在我們有研究數(shù)據(jù)能夠反映一個(gè)大致的結(jié)果范圍。
比如，在有關(guān)何時(shí)進(jìn)行抗原檢測最為準(zhǔn)確的問題上，一則2021年8月發(fā)表于JAMA上的研究[2]顯示，在新冠相關(guān)癥狀出現(xiàn)的 12 天內(nèi)，研究所用的抗原試劑盒正確識別了 78.9% 新冠感染者（敏感性），并正確排除了 97.1% 的未感染者（特異性）。而如果把檢測的時(shí)間提前到出現(xiàn)癥狀后的3天內(nèi)，那么敏感性則達(dá)到了96.2%，也就是抗原檢測發(fā)現(xiàn)了96.2%的感染者。
而在2021年11月，英國政府發(fā)布了在 Porton Down 科學(xué)園和牛津大學(xué)進(jìn)行的初步研究結(jié)果[3]：在實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中，4 種不同品牌抗原快檢試劑盒對 ct 值≤25的核酸陽性樣本的敏感性為 90% 或更高（如下圖），這一研究數(shù)據(jù)后來發(fā)表于Nature上[4]。
來源：Rapid coronavirus tests: a guide for the perplexed, Nature, 590, 202-205 (2021)
也就是說，如果出現(xiàn)相關(guān)癥狀后1周內(nèi)進(jìn)行抗原檢測。結(jié)果為陰性時(shí)你有最多30%左右的幾率是實(shí)際感染了但沒有檢測出來，但如果結(jié)果是陽性，那么幾乎可以肯定你是中招了。相關(guān)癥狀的人群中，抗原檢測的敏感性為73%，全部無癥狀人群中的敏感性為55%。
以上的數(shù)據(jù)或許看起來偏低，這是由于它同時(shí)囊括了不同時(shí)間范圍內(nèi)的檢測樣本。在同一個(gè)薈萃分析中，如果被試者在出現(xiàn)癥狀后的第一周內(nèi)進(jìn)行檢測，平均 82% 的確診病例抗原檢測呈陽性（敏感性），在未感染人群中，抗原測試正確排除了 99.6% 的有癥狀人群和 99.7% 的無癥狀人群的感染（特異性）。
當(dāng)然了，我們也同樣需要考慮到變異株的問題，對于目前主要流行的奧密克戎變異株，抗原檢測的表現(xiàn)又如何呢？好在對于這個(gè)問題也有研究給出了答案：
根據(jù)一則2022年9月發(fā)表于BMJ上的研究報(bào)道，當(dāng)人群中奧密克戎變異株的比例從29%上升到95%時(shí)，抗原檢測的敏感性都出現(xiàn)了不同程度的下降，三種不同品牌抗原檢測試劑盒的敏感度分別從87.0% 下降到 80.9% (P=0.16）、80.0% 下降到73.0%以及83.1% 下降到 70.3% (P=0.03) (P=0.60)。[5]
因此，對于奧密克戎變異株，抗原檢測的準(zhǔn)確率的確出現(xiàn)了不同程度的下降，但敏感性依然在70%~80%左右的水平。
而對于我國目前所采用的抗原檢測試劑盒及方法，我國國家衛(wèi)健委給出的數(shù)據(jù)則為：
國家已經(jīng)批準(zhǔn)的抗原檢測試劑的敏感性在75% ~98%之間，特異性在95% ~99%之間。[6]
因此，我們可以得出一個(gè)簡單但明確的結(jié)論：
抗原檢測的敏感性數(shù)據(jù)較差（不同報(bào)道在70%~98%之間），但特異性數(shù)據(jù)較好（不同報(bào)道在90%~99%之間），且在出現(xiàn)相關(guān)癥狀的1周內(nèi)檢測最為準(zhǔn)確。
也就是說，如果出現(xiàn)相關(guān)癥狀后1周內(nèi)進(jìn)行抗原檢測。結(jié)果為陰性時(shí)你有（最多）30%左右的幾率是實(shí)際感染了但沒有檢測出來（假陰性），但如果結(jié)果是陽性，那么幾乎可以肯定你是中招了。
建議一：出現(xiàn)癥狀后盡快檢測。
如果被感染，抗原會比核酸晚幾天？發(fā)燒但抗原陰性可以理解為沒事嗎？
既然我們知道抗原檢測有一定的幾率（≤30%）假陰性，那么現(xiàn)實(shí)中，當(dāng)我們出現(xiàn)發(fā)燒、咳嗽等相關(guān)癥狀但抗原測試為陰性的時(shí)候，我們很容易想到的一個(gè)問題就是：
會不會我中招了，但抗原結(jié)果晚幾天才會陽？
答案是肯定的，因?yàn)榭乖瓩z測不會對樣本進(jìn)行擴(kuò)增，所以能夠達(dá)到檢測閾值的時(shí)間肯定比核酸檢測更晚。
那么究竟抗原會晚幾天呢？
答案是對于奧密克戎來說，這個(gè)時(shí)間是2~4天。
當(dāng)新冠病毒的奧密克戎變種在2021 年 11 月下旬出現(xiàn)之前，就有研究者通過研究發(fā)現(xiàn)[4]，感染者的核酸檢測陽性時(shí)間會比抗原早1~2天，此時(shí)研究者的研究對象還是德爾塔毒株：
德爾塔毒株感染者的來源：A. Crozier et al. Br. Med. J. 372, n208 (2021).
而當(dāng)奧密克戎出現(xiàn)以后，研究者們又發(fā)現(xiàn)，與之前的德爾塔毒株相比，奧密克戎在抗原檢測的陽性時(shí)間上會再晚1~2天，這一結(jié)果隨后通過美國FDA的網(wǎng)站發(fā)布，用以提示患者感染奧密克戎變異株時(shí)抗原假陰性時(shí)間延長的風(fēng)險(xiǎn)[7]。
把這兩個(gè)數(shù)據(jù)一疊加，就意味著如果一個(gè)人感染了奧密克戎，那么他的抗原檢測陽性的時(shí)間往往會比核酸檢測晚上2~4天。
因此，如果你現(xiàn)在懷疑自己已經(jīng)被感染但又因?yàn)榉N種原因做核酸不便的話，那么一個(gè)合理的策略就是——
建議二：（出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀后）每2天進(jìn)行一次抗原檢測，如果連續(xù)三次（6天）均為陰性則可基本排除。
當(dāng)然了，這個(gè)結(jié)論僅僅適用于單次暴露的情況，也就是在一次有感染風(fēng)險(xiǎn)后的1周內(nèi)每2天做一次抗原連續(xù)三次陰性可基本排除感染風(fēng)險(xiǎn)。
但如果你是跟我一樣一直在感染高危的環(huán)境里（醫(yī)院），那么我們就有另一個(gè)建議：
建議三：（如果身處感染風(fēng)險(xiǎn)高的環(huán)境）把這個(gè)2天一次抗原檢測的習(xí)慣延續(xù)下去。
如何提高自我抗原檢測的準(zhǔn)確性
前面所有有關(guān)抗原檢測的建議，都有一個(gè)重要的前提：
抗原檢測的過程是規(guī)范、有效、準(zhǔn)確的。
畢竟，如果我們討論了半天抗原檢測到底準(zhǔn)不準(zhǔn)，到頭來抗原檢測的過程都沒做對，那一切的討論都是沒有意義的。
建議四：好好閱讀官方發(fā)布的檢測指南/視頻并按說明書規(guī)范取樣。
實(shí)際上，抗原檢測采樣過程非常重要，檢測之前需要清理鼻涕、口水。采樣檢測還需要在一個(gè)相對清潔的環(huán)境下進(jìn)行，避免環(huán)境污染檢測試劑對檢測精度產(chǎn)生影響。抗原檢測和核酸檢測一樣，采樣時(shí)用棉簽刷的過程也很重要，采樣需要到一定深度，采集到黏膜表層和脫落細(xì)胞。深度不夠或者是采樣頻次不足，都有可能影響結(jié)果準(zhǔn)確度。
抗原檢測的詳細(xì)步驟，我不打算在這里再重復(fù)一遍，如果你不太清楚具體的做法，可以參考這則由人民網(wǎng)發(fā)布的演示流程圖解：
抗原檢測操作圖解
這里只是再強(qiáng)調(diào)幾個(gè)檢測過程中的注意事項(xiàng)：
檢測前請務(wù)必洗手或用手消消毒；采集的時(shí)候拭子要深入鼻孔1~1.5cm且貼著鼻腔旋轉(zhuǎn)至少4圈，停留時(shí)間不能少于15秒；同一個(gè)拭子對兩個(gè)鼻孔都要取樣；拭子在保存液中至少浸泡30秒，且要同時(shí)用手指捏采樣管5次；判讀時(shí)間一定要嚴(yán)格按試劑盒的說明進(jìn)行（一般是15分鐘或20分鐘）?？偨Y(jié)
最后，再總結(jié)一下我這篇文章給大家的四個(gè)建議：
建議一：出現(xiàn)癥狀后盡快檢測。
建議二：（出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀后）每2天進(jìn)行一次抗原檢測，如果連續(xù)三次（6天）均為陰性則可基本排除。
建議三：（如果身處感染風(fēng)險(xiǎn)高的環(huán)境）把這個(gè)2天一次抗原檢測的習(xí)慣延續(xù)下去。
建議四：好好閱讀官方發(fā)布的檢測指南/視頻并按說明書規(guī)范取樣。
參考人民日報(bào)：為什么說核酸檢測是診斷新冠肺炎的“金標(biāo)準(zhǔn)” ；Harmon A, Chang C, Salcedo N, et al. Validation of an At-Home Direct Antigen Rapid Test for COVID-19. JAMA Netw Open. 2021;4(8):e2126931. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.26931Peto, T. et al. Preprint at medRxiv , (2021).Rapid coronavirus tests: a guide for the perplexed, Nature, 590, 202-205 (2021) doi: Schuit E, Venekamp R P, Hooft L, Veldhuijzen I K, van den Bijllaardt W, Pas S D et al. Diagnostic accuracy of covid-19 rapid antigen tests with unsupervised self-sampling in people with symptoms in the omicron period: cross sectional study BMJ 2022; 378 :e071215 doi:10.1136/bmj-2022-071215中國新聞周刊：抗原自檢會全面替代核酸檢測嗎？FDA：Omicron Variant and Sub-Variants: Impact on Antigen Diagnostic Tests
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