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中國科學技術大學生命科學與醫學部薛天教授研究團隊，在世界頂級權威的學術雜志《Cell》期刊上發表了題目為“光通過視網膜-下丘腦-棕色脂肪組織軸調節葡萄糖代謝”的重要研究成果。該研究工作綜合組學技術、大量神經環路示蹤和操控手段、葡萄糖耐受性檢測，肩胛間棕色脂肪組織（iBAT）溫度檢測等方法，深入在小鼠和人身上揭示了光感知壓抑棕色脂肪組織產熱并誘發血糖不耐受的神經機制，光可直接通過激活光敏視網膜神經節細胞（特殊的感光細胞），經視神經至下丘腦和延髓的系列神經核團傳遞信號，最終通過交感神經作用于外周的棕色脂肪組織BAT可以影響到血糖的代謝能力。此研究結論揭示：冷暖光并非單純心理作用，而是可能存在生理基礎。在日常生活中，短波（藍）光環境讓人感覺到涼爽，而長波（紅）光環境讓人覺得溫暖，是因為在藍光照射下，棕色脂肪組織產熱被壓抑而使人體產生"冷"的感覺，同時人體的血糖耐量會顯著下降；而在紅光照射下，棕色脂肪組織處于活躍狀態，產熱不再被壓抑，那么，這條光調控脂肪組織活性的環路，很可能就是心理上冷暖光的生理結構基礎。此外，紅光可能也是有助于葡萄糖代謝，在紅光照射下，人體的血糖耐量也并未受到顯著影響，而是基本都維持在正常范圍值內，這一發現，為管理葡萄糖代謝紊亂，及糖尿病患病風險提供了潛在的預防和治療策略。

光調節葡萄糖代謝試驗

通過光調節葡萄糖代謝試驗表明，下丘腦視上核（SON）對于光對葡萄糖代謝的影響是至關重要的。并且試驗中進一步發現，ipRGC-SON通路的激活，繼續刺激室旁核（PVN）神經元投射到孤立束核（NTS）中的神經元，通過b3-腎上腺素能信號阻斷棕色脂肪組織（BAT）的適應性生熱，導致糖耐量（GT）降低。與這些發現相一致的是，光也降低了人類志愿者的葡萄糖代謝，在這一過程中，BAT的生熱作用起到了許可的作用。

ipRGC是GT光調制所必需的

作者首先在暗/光照射下對小鼠進行了葡萄糖耐量試驗（IPGTT），發現與在光照下測試的野生型（WT）小鼠相比，在黑暗條件下測試的小鼠表現出顯著較低的AUC（表明GT增加）。還發現，當光可以有效激活時，它可以調節GT，并且還證實了光對GT的影響與晝夜節律階段（白天或黑夜）無關（圖1）。

（圖1 光通過降低GT）

作者進一步研究了光誘導的與葡萄糖代謝相關的激素和營養素的變化，包括胰島素、皮質酮、胰高血糖素、腎上腺素、乳酸、未酯化脂肪酸、去甲腎上腺素、生長激素、亮氨酸、4-OH-異亮氨酸、纈氨酸和膽固醇，未發現顯著變化。這些數據表明，GT可能具有直接神經回路介導的光調節作用（圖2）。

（圖2 夜間光照降低GT）

ipRGC-下丘腦SON投影介導GT光調節

作者破壞了與密集連接的下丘腦視交叉上核（SCN）和視上核（SON），以評估它們對光介導的GT減少的貢獻。發現SCN損傷可以消除晝夜節律，但對光誘導的AUC差異沒有影響。另一方面，SON損傷完全阻止了GT的光調節，同時保持晝夜節律恒定。此外，基因敲除和化學遺傳學證實了對SON的投射直接介導光對GT的影響的結論。還發現，主導SON的RGC中有83%是IpRGC（圖3）。

（圖3 ipRGC-下丘腦SON投射介導了GT的光調控）

GT的光調節依賴于-PVN投影

SON主要包含兩種神經元亞型，抗利尿激素（AVP）和催產素（OXT）神經元。結合神經回路追蹤和操作，發現和神經元都接收到的投影，逆行標記的約為的5倍。通過化學遺傳學抑制這兩類神經元，發現光照下的AUC降低到黑暗中觀察到的水平。這些數據表明，和神經元都是GT光調節所必需的。此外，還發現了SONAP和神經元之間的相互投影。已知SON投射到下丘腦的腦室旁核（PVN），下丘腦是控制新陳代謝的重要大腦區域。作者還證實，神經元是從SON到PVN的主要輸出神經元（圖4）。

（圖4 -PVN投射介導GT的光調控）

GT的光調節需要將PVN投射到延髓上

作者通過示蹤等實驗進一步研究了光調節GT通路中的下游靶點，使GFP在SON支配的PVN神經元中選擇性表達，發現髓質的孤立束核（NTS）中存在致密的GFP陽性軸突末端標志物。SONAP而不是神經元作為輸出神經元，通過PVN控制NTS。跟蹤實驗還發現，將PVN輸入傳遞到RPa（中縫蒼白核）的NTS神經元主要是GABA能神經元。結果表明，光通過ipRGC---PVN-（孤立束核的GABA抑制神經元）-RPa通路調節GT（圖5）。

（圖5 PVN--RPa 投射介導GT的光調控）

光通過阻斷BAT的自適應產熱來降低GT

作者研究了光是否調節BAT的熱量產生。在黑暗條件下，單次葡萄糖注射誘導BAT產熱的適應性變化，iBAT表面溫度升高，光線阻礙了這種適應性產熱。同時，肩胛骨內表面的溫度升高主要是由iBAT驅動的，而不是由白色/米色脂肪組織驅動的。這表明光確實通過交感神經途徑調節葡萄糖誘導的BAT產熱。在基因敲除小鼠模型研究中，發現光通過β3-腎上腺素能信號通路阻斷BAT介導的適應性產熱，從而降低GT。進一步研究發現，當神經通路-PVN、PVN-NTS和-RPa被選擇性抑制時，光抑制BAT介導的適應性產熱現象消失。表明通過視網膜ipRGC-SON-PVN-NTS-RPa通路的光阻斷了BAT的適應性產熱，從而降低了GT（圖6）。

（圖6 光通過阻斷BAT介導的適應性產熱降低GT）

人類GT的光調節取決于BAT活性

為了評估光是否同樣降低人類的GT，在暗/光照射下對健康志愿者進行了葡萄糖耐量測試，發現他們在光照條件下表現出更高的AUC（降低GT），同時確認光對人類GT的影響與晝夜節律有關，并且人體在夜間表現出比白天更差的血糖耐受性。研究人員隨后在藍光和紅光下評估了人類GT，并表明血糖耐受性僅在藍光照射下下降。此外，在熱中性溫度下進一步評估了BAT產熱與人體葡萄糖調節的相關性（BAT介導的適應性產熱有限），發現AUC不再受光（白光LED燈）的影響，表明在人類中，光影響血糖耐量的潛在機制與小鼠一致，也就是說，光被人體ipRGC感知，并通過影響脂肪組織活性來影響血糖耐量（圖7）。

（圖7 人類GT的光調控依賴于BAT活性）

該項工作在小鼠模型上系統研究了環境光暴露誘發血糖不耐受的感光、神經環路和外周效應機制：光可直接通過激活光敏視網膜神經節細胞（特殊的感光細胞），經視神經至下丘腦和延髓的系列神經核團傳遞信號，最終通過交感神經作用于外周的棕色脂肪組織BAT可以影響到血糖的代謝能力。人在夜間若是長期暴露在人造光環境下，尤其是長期暴露在ipRGC較敏感的短波長藍光下，會在一定程度上增加血糖紊亂及糖尿病患病風險，由此，在人身上發現的，與小鼠模型一致的現象，這可能就解釋了人工光與代謝失調之間的聯系，同時也揭示了紅光可能有助于葡萄糖代謝，并且該項工作的研究成果，將會為管理葡萄糖代謝紊亂，及糖尿病患病風險提供潛在的預防和治療策略。

原文鏈接：

附1：薛天教授介紹

薛天，博士，中國科學技術大學黨委委員、校長助理，生命科學與醫學部執行部長，生命科學學院教授、博導，微尺度物質科學國家研究中心"神經環路與腦認知部"主任。擔任國務院學位委員會第八屆學科評議組（生物學、生物工程）委員、教育部高等學校生物技術與生物工程類專業教學指導委員會委員、中國生理學會常務理事、中國神經科學學會、中國細胞生物學學會理事、中國生物物理學會組織建設工作委員會主任等學術任職。

薛天教授長期從事光感受神經生物學的光信號轉導、神經環路以及視覺再生修復等方面研究。其研究包括了：生命體如何感光-光感受的信號轉導機制，特別是自感光視網膜神經節細胞（）的光信號轉導機制；光調控生命體生理功能-非成像視覺神經環路，如夜間異常光誘發抑郁樣表型的神經環路結構與功能；探索基因編輯、干細胞技術和納米新材料在大動物模型中治療視網膜感光細胞退化疾病中的應用等。至2020年底，共發表SCI論文49篇，多篇通訊作者論文發表在、Cell等學術期刊，被引用4000余次， h-index 27。入選國家創新人才計劃（2012），國家自然科學基金委杰出青年基金（2019）、優秀青年基金（2013）獲得者，科技部國家重點研發計劃首席科學家（2020），重大科學研究計劃青年973項目首席科學家（2013），中科院“腦科學中心”骨干（2014），獲國際研究資助組織資助（Human （HFSP） Young ）（2014），第十三屆談家楨生命科學獎-談家楨生命科學創新獎獲得者（2021），2022年“科學探索獎”獲得者（2022）。

附2：Cell 介紹

Cell是Cell Press旗下的旗艦期刊，又稱為《細胞》期刊，由愛思唯爾（）公司出版發行。Cell是一本多學科期刊，包括但不限于細胞生物學、分子生物學、神經科學、免疫學、病毒學和微生物學、癌癥、人類遺傳學、系統生物學、信號傳導和疾病機制和疾病治療。

Cell是一份同行評審科學期刊，主要發表生命科學領域中的最新研究發現。《Cell》刊登過許多重大的生命科學研究進展，與《自然》和《科學》并列，是全世界最權威的學術雜志之一，其2021年度的影響因子高達66.85，高于《科學》（）的影響因子63.714，接近《自然》（）的影響因子69.504，并且刊登在《Cell》上的文章會被廣泛引用。